Entre as composições mais notáveis encontra-se «Like a Rolling Stone», que não só se tornou um grande sucesso, como também se manteve como um clássico no repertório de Dylan ao longo da sua carreira. Outras canções significativas são «Ballad of a Thin Man» e, claro, a que dá nome ao álbum, «Highway 61 Revisited». Este último título faz referência a uma estrada que liga a sua cidade natal, Duluth, no Minnesota, ao sul do país, onde nasceram muitos músicos influentes. Dylan afirmou que esta rota representa a sua ligação com o blues e a sua história pessoal, descrevendo-a como um caminho repleto de contradições e um lugar que sempre sentiu como parte do seu ser.
O álbum foi gravado entre junho e agosto de 1965 no Estúdio A da Columbia, em Nova Iorque, sob a produção de Bob Johnston e Tom Wilson. A sua receção foi muito positiva, alcançando o terceiro lugar na tabela de LPs da Billboard nos EUA e o quarto no Reino Unido. Com o tempo, «Highway 61 Revisited» passou a ser considerado um dos trabalhos mais influentes de Dylan, figurando em várias listas dos melhores álbuns de todos os tempos, o que reafirma o seu impacto na música e na cultura popular.