All'interno di The Resistance, spiccano diversi brani che racchiudono l'ambizione dell'album. La suite "Exogenesis", divisa in tre parti e della durata di 13 minuti, narra una storia sulla fine dell'umanità e la ricerca di un nuovo inizio nello spazio, con la partecipazione di un'orchestra di oltre 40 musicisti. Il primo singolo, Uprising, attinse all'influenza di band come i Goldfrapp e il glam rock degli anni '70 e '80. D'altra parte, Undisclosed Desires, con un suono influenzato dall'R&B contemporaneo e dalla canzone Ashes to Ashes di David Bowie, segnò una pietra miliare essendo la prima canzone dei Muse senza chitarra né pianoforte. Un altro brano notevole è I Belong to You, dove Chris Wolstenholme utilizzò un basso acustico trattato con un sintetizzatore di basso Akai Deep Impact, e che incorpora inoltre un frammento di opera francese.
L'uscita di The Resistance il 14 settembre 2009 fu accolta da critiche prevalentemente positive, che elogiarono il suo concetto, la strumentazione e le influenze vocali, sebbene alcuni lo considerassero eccessivo. Nonostante ciò, l'album raggiunse il primo posto in 19 paesi e divenne uno dei lavori di maggior successo dei Muse, vendendo oltre cinque milioni di copie in tutto il mondo e ottenendo il premio Grammy per il Miglior Album Rock alla 53ª edizione degli Annual Grammy Awards. La band promosse il disco con un tour che incluse 30 concerti.